文章來源：藥智網
腫瘤之后，ADC正在搶占另一個千億市場——自身免疫性疾病。
近日，先聲藥業(yè)宣布將在2025年美國免疫學家協(xié)會（AAI）年會上公布其IL-4RαADC藥物SIM0708用于自免疾病的臨床前數(shù)據。
不久前在港交所上市的ADC新貴——映恩生物也已布局自免ADC，其首款針對自身免疫疾病的BDCA2 ADC新藥DB-2304，已完成全球首例健康受試者給藥。
此外，艾伯維、恒瑞醫(yī)藥也已布局這一賽道。
1、千億市場
過去幾年，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在腫瘤領域取得了巨大的成功，尤其是德曲妥珠單抗（DS8201）刷新了乳腺癌的治療標準。
而現(xiàn)在ADC正在將觸手伸到更多領域，例如：自免。
自身免疫性疾病（簡稱“自免”）是一大類疾病，由免疫系統(tǒng)功能異常引起，即人體的免疫系統(tǒng)錯誤的攻擊其正常細胞及組織。目前，約有百種不同類型的自身免疫疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）等。
目前自免是僅次于腫瘤的第二大市場領域，2022年全球自免藥物市場規(guī)模約達1323億美元，據弗若斯特沙利文預測，到2030年，全球自免藥物市場規(guī)模有望達到1760億美元。
目前自免的主要療法包括糖皮質激素(也稱為類固醇激素)等免疫抑制劑，但這類全身性療法可能導致嚴重的副作用和感染。而新興療法如生物制劑（如抗TNF、IL-6單抗等）的崛起為自免患者提供了不錯的選擇，但這類療法的應答率往往不及全身性免疫抑制劑。
理論上，ADC具有精準靶向性，被譽為“魔法子彈”，如果采用ADC的研發(fā)策略將類固醇激素靶向遞送至免疫細胞，既能利用類固醇的療效，又可避免阻礙其廣泛或長期使用的脫靶毒性。
但自免疾病一般是慢性疾病，需要長期治療，對治療藥物的安全性要求更高。因此，無論是在有效載荷還是靶向抗體的選擇上都需要更加謹慎。不過，目前已有多家公司進行了嘗試。
2、誰在領跑？
作為自免領域的王者，艾伯維在自免ADC領域也是先行者。
ABBV-3373：是首款以糖皮質激素受體調節(jié)劑(GRM)為載荷的ADC，由靶向腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的人源化阿達木單抗，通過二肽連接子與新型的高效GRM偶聯(lián)得到，用于治療對甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）反應不足的類風濕關節(jié)炎（RA）。
在一項名為M16-560的多中心、隨機、雙盲、陽性藥對照的Ⅱ期臨床試驗（NCT03823391）中，46名患者在12周治療后，ABBV-3373與“藥王”阿達木單抗相比具有更好的療效，具有改善RA患者治療的潛力，同時與阿達木單抗具有相同的安全性。
不過后來由于成藥性等問題，艾伯維終止了該藥的臨床開發(fā)。
ABBV-154：是艾伯維在ABBV-3373基礎上的升級改造的新型ADC。ABBV-154采用了溴乙酰胺-半胱氨酸連接方式增強了ADC的血液穩(wěn)定性、Gly-Glu可剪切Linker相較于Ala-Ala增加了親水性、Payload在布地奈德基礎上增加了一個磷酸基團從而進一步增加親水性從而使整個ADC的親水性及成藥性得到了提高。
雖然ABBV-154有了更高的治療潛力，但由于過程中觀察到生物標志物的一些變化與較高劑量的系統(tǒng)性糖皮質激素暴露，收益風險比不足，且無法與其他療法拉開差距，艾伯維在2023年也終止了該藥的開發(fā)。
雖然艾伯維ABBV-3373和ABBV-154兩款糖皮質激素為載荷的ADC都遭遇了失敗，但沒有勸退其他藥企在該領域的繼續(xù)探索。
2024年11月，映恩生物宣布，基于其獨創(chuàng)的DIMAC平臺研發(fā)的首款針對自身免疫疾病的BDCA2 ADC新藥DB-2304，已獲得臨床試驗備案許可，并完成全球首例健康受試者給藥。
DB-2304是全球首款靶向BDCA2靶點的免疫調節(jié)型ADC，也是全球首款針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的ADC。它利用BDCA2抗體的特異性將藥物遞送到漿細胞樣樹突狀細胞（pDC），不僅具備抗體本身的治療效果，還疊加了小分子免疫抑制劑的強效調控效果，能夠在實現(xiàn)高效免疫調節(jié)的前提下減少傳統(tǒng)糖皮質激素系統(tǒng)暴露，實現(xiàn)更好的治療效果和安全性。
在2024年美國免疫學家協(xié)會（AAI）年會上，映恩生物以壁報形式公布了DB-2304臨床前研究結果。研究表明，DB-2304對pDC中的I型IFN基因和促炎細胞因子具有顯著的體內外抗炎作用。且DB-2304表現(xiàn)出良好的安全性。這些發(fā)現(xiàn)有力地支持了DB-2304的未來臨床研究。
根據藥智數(shù)據，映恩生物已于2024年在澳大利亞啟動了DB-2304的1期臨床研究，今年在國內也獲批了臨床，適應癥為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
圖片來源：藥智數(shù)據
繼映恩生物之后，先聲藥業(yè)將在2025年美國免疫學家協(xié)會（AAI）年會上以壁報形式展示其自免ADC藥物SIM0708的臨床前數(shù)據。
SIM0708為先聲藥業(yè)自研新型抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），將IL-4Rα抗體與專有的糖皮質激素載荷偶聯(lián)，且引入了半衰期延長的設計。白介素-4受體α（IL-4Rα）是特應性皮炎等自免疾病的關鍵治療靶點，也是新任自免領域“藥王”Dupixent(度普利尤單抗)的作用靶點。先聲藥業(yè)選擇IL-4Rα抗體與糖皮質激素偶聯(lián)，體現(xiàn)了差異性。
據先聲藥業(yè)新聞稿，SIM0708在臨床前研究中表現(xiàn)出強效的糖皮質激素受體激活和B細胞活化抑制作用，對小鼠皮炎模型起效迅速且療效優(yōu)于抗IL-4Rα抗體。與口服潑尼松龍相比，SIM0708治療窗更大，安全性良好，有望開發(fā)成為一種比現(xiàn)有療法更安全有效的抗自免疾病新藥。
此外，禮來、恒瑞醫(yī)藥也公開過IL-4R抗體偶聯(lián)糖皮質激素的自免ADC專利。
其中恒瑞醫(yī)藥的IL-4R靶向自免ADC，開發(fā)了可吸入的給藥方式，提高藥物依從性。
另外，恒瑞醫(yī)藥還公開過一項CD40 ADC專利，該CD40 ADC主要探索治療自身免疫性疾病的用途。
3、結語
ADC的本質是一種具有精準靶向識別功能的復雜藥物，可以將載荷精準遞送至病變細胞或組織，實現(xiàn)療效與安全性雙優(yōu)。其載荷并不僅限于殺傷腫瘤細胞的化療藥物，也可以是治療其他疾病的相關藥物，如糖皮質激素，意味著ADC在非腫瘤領域也有很大的應用潛力。
在自免領域，已有艾伯維、映恩生物、先聲藥業(yè)、恒瑞等公司布局。雖然目前ADC在自免領域仍處于探索階段，面臨著成藥性、收益風險比等諸多挑戰(zhàn)，但這些挑戰(zhàn)也意味著巨大的機遇。隨著技術的不斷進步和研發(fā)的深入，未來ADC有望成為自免治療的主流選擇之一。
參考資料：
1.先聲藥業(yè)：先聲藥業(yè)4項自免創(chuàng)新藥臨床前數(shù)據將登錄2025AAI
2.映恩生物：全球首創(chuàng)自免ADC藥物完成首位受試者給藥
3.華經產業(yè)研究院：2024年全球及中國自身免疫性疾病藥物行業(yè)現(xiàn)狀及展望
4.華人抗體：突破邊界：ADC在非腫瘤領域的探索
5.Doi:10.3969/j.issn.1672-3384.2022.09.010
6.津津藥道：糖皮質激素受體調節(jié)劑（GRM）作為ADC Payload：艾伯維的探索
7.胖貓的生命科學札記：ADC治自免，噱頭還是良藥？
8.https://aai.secure-platform.com/site/solicitations/102001/sessiongallery/94391/application/4306
9.醫(yī)藥筆記：恒瑞、映恩：布局自免ADC
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