文章來源：小藥說藥
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引言
癌癥是全世界疾病死亡的主要原因之一，盡管最近在癌癥治療方面取得許多進展，例如嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞或抗體偶聯藥物（ADC），但仍需要識別腫瘤細胞表達的新靶點，開發用于腫瘤治療的創新療法。其中，IL-1RAP最近顯示出成為癌癥治療新靶點之一的巨大潛力。
IL-1RAP參與IL-1家族的三種信號通路：白介素-1受體（IL-1R）、白介素33受體（IL-33R）和白介素36受體（IL-36R），這些途徑均顯示出促腫瘤活性。此外，發現IL-1RAP在幾種癌癥中上調，包括血液腫瘤以及實體腫瘤（胰腺、結直腸和乳腺腫瘤）。該蛋白顯示出巨大的治療潛力，目前正在進行針對IL-1RAP兩種療法的臨床試驗，一種是CAR-T細胞療法，另一種是激活抗體介導的細胞毒性（ADCC）或直接阻斷IL-1RAP的抗體免疫療法。
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一、IL-1超家族
IL-1超家族由多種細胞因子及其受體組成。目前，IL-1超家族中已描述了11種細胞因子、5種受體和5種共受體。雖然大多數細胞因子都已有研究，但一些細胞因子（IL-37、IL-38）和受體（SIGIRR、IL-1RAPL1/2）的確切功能尚未完全了解。
IL-1家族成員通常根據其共受體分為四個亞家族：（i）IL-1，（ii）IL-33，（iii）與共受體IL-1RAP協同工作的IL-36亞家族，以及（iv）與不同共受體結合的IL-18亞家族。
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二、IL-1RAP的結構和信號通路
IL-1RAP是IL-1受體家族的成員。IL-1R超家族的所有蛋白質的分子結構都有很大的同源性。與該家族的大多數其他受體一樣，IL-1RAP的分子結構由三重免疫球蛋白（Ig）外結構域（D1、D2和D3）和TIR C末端內結構域組成，并能激活NF-κB和MAPK通路。
與許多其他蛋白質一樣，IL-1RAP可以通過選擇性剪接表達幾種亞型。IL-1RAP包括4種亞型：2種可溶性形式和2種膜形式。mIL-1RAP，最初被稱為IL1-R3，mIL-1RAP參與免疫過程突觸發生中的突觸分化；sIL-1RAP，由mIL-1RAP的胞外域形成。sIL-1RAP可以結合可溶性形式的IL-1RII，并增加其對IL-1α和IL-1β的親和力，sIL-1RAP在IL-1信號的負調節中起作用；sIL-1RAPβ：這是第二種可溶性形式，這種可溶性同種型的增加和膜形式的減少導致IL-1信號的抑制，以誘導細胞的凋亡機制；IL-1RAPb（也稱為AcPb），其結構與mIL-1RAP的不同之處在于擴展的C-末端結構域（增加了140個氨基酸）和改變的TIR結構域。
IL-1RAP不能直接結合IL-1，其與IL-1R形成復合物，其結合IL-1的親和力高于單獨的IL-1R。IL-1家族細胞因子（IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ）與其主要受體（IL-1R I和IL-1R II、IL-33R/ST2、IL-36R/IL-1Rrp2）和IL-1RAP結合的一般模式如下：細胞因子結合其主要受體，誘導IL-1RAP的募集。受體胞內結構域和IL-1RAP的細胞內TIR結構域形成二聚體，這是招募和結合幾種細胞內蛋白和激酶所必需的，如Toll相互作用蛋白（Tollip）、髓系分化因子88（MyD88）、IL-1R相關激酶（IRAK）家族成員和TNF受體相關因子6（TRAF-6）。這些蛋白隨后觸發細胞內信號級聯，誘導NF-κB和AP-1依賴性的促炎細胞因子、趨化因子和炎癥反應的表達。
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三、IL-1RAP在癌癥中的表達
在過去幾十年中，IL-1RAP在腫瘤微環境中和腫瘤細胞表面的表達被廣泛研究。首先，在血液系統癌癥中觀察到IL-1RAP過表達，如慢性粒細胞白血病（CML）和急性髓細胞白血病（AML）。其次，IL-1RAP也在幾種實體癌中過度表達，影響不同的器官。
胰腺導管腺癌（PDAC）是最常見的胰腺癌，具有高度的侵襲性。使用免疫組化（IHC）和單細胞RNA-seq，發現PDAC患者樣本中IL-1RAP過度表達（81%）。14個PDAC細胞系中也觀察到IL-1RAP過表達，在人A6L細胞系中表達最高。
尤因肉瘤是兒童和青少年第二常見的骨腫瘤，其特征是小圓細胞過度表達CD99。同時，也觀察到高水平的IL-1RAP mRNA，多個Ewing肉瘤細胞系的蛋白質表達水平也通過Western blotting得到證實。此外，非小細胞肺癌（NSCLC）、膠質瘤、三陰性乳腺癌（TNBC）、胃腺癌、宮頸癌的細胞系中也都觀察到IL-1RAP的過表達。
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四、IL-1RAP在腫瘤進展和轉移中的作用
已有證據表明IL-1RAP在腫瘤促進、進展和轉移過程的許多階段中發揮重要作用。研究發現，使用shRNA對患者的原發性AML細胞下調IL-1RAP導致原發性細胞集落形成能力降低和凋亡增加。其次，使用靶向IL-1RAP的抗體阻斷其功能也顯示THP-1細胞（AML細胞）的凋亡和分化增加，同時細胞生長減少。這些結果表明IL-1RAP在AML進展中起著重要作用。
此外，研究還觀察了IL-1RAP在胰腺導管腺癌和胃腺癌中腫瘤發展中的作用。在PDAC細胞系A6L中，IL-1RAP的抑制降低了PDAC細胞的生存能力及其集落生長能力。它還導致PDAC的侵襲性降低，并導致顯著的G0/G1細胞周期停滯。在IL-1RAP敲低的細胞中，參與IL-1RAP途徑的增殖性磷酸化/活化ERK（MAPK）水平降低。在胃腺癌中，IL-1RAP的抑制在體外和體內均導致腫瘤增殖、遷移和侵襲減少。總之，PDAC和胃腺癌的這些結果傾向于證實IL-1RAP在實體癌和血液癌的發展中起重要作用。
同時，其他研究探究了IL-1RAP在腫瘤發展的特定階段的作用：免疫逃逸能力、腫瘤進展和轉移過程中的失巢抵抗。
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五、IL-1RAP在腫瘤微環境中的作用
炎癥現在被認為是癌癥的標志，其對腫瘤發展的影響由TME中發現的許多相互關聯的因素驅動：細胞因子、趨化因子、先天性和適應性免疫細胞、成纖維細胞和缺氧。IL-1R軸已被證明在TME中的幾個免疫細胞中發揮重要作用。
首先，在黑色素瘤中觀察到，TME的腫瘤細胞、巨噬細胞和成纖維細胞之間的相互作用會啟動IL-1信號級聯，從而產生CXCR2刺激分泌。最終，這將提高黑素瘤細胞對MAPK信號抑制療法（如vemurafenib、selumetinib）的抵抗。
其次，已知IL-1β/IL-1R通路對Th17細胞的早期分化和增殖至關重要。這些Th17細胞將產生IL-17，其促進小鼠黑色素瘤和膀胱癌的腫瘤生長和血管生成。
第三，在HPV陰性口咽鱗狀細胞癌（OPSCC）中，已經證明IL-1/IL-1R軸負責趨化因子CXCL8的產生，趨化因子將招募中性粒細胞進入TME。這些腫瘤相關中性粒細胞（TAN）與OPSCC的不良預后相關。
此外，除了對腫瘤細胞的直接作用促進其增殖和腫瘤生長外，IL-1RAP還參與TME以促進血管生成、基質重塑以及TME成分產生的細胞因子和生長因子。總之，IL-1超家族在TME中的參與復雜作用網絡，不同的信號軸可以發揮抗腫瘤或促腫瘤功能，這取決于癌癥的類型和級別、炎癥狀態以及它們相互作用的細胞。該領域的進一步研究可能顯示出闡明發病機制或確定新的治療靶點的巨大潛力。轉移過程中的失巢抵抗。
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六、靶向IL-1RAP的癌癥治療
目前，靶向IL-1RAP的療法大多處于臨床前開發階段，部分進入臨床開發。其中大多數是基于靶向IL-1RAP的阻斷抗體。
一家瑞典公司Cantargia AB多年來一直致力于將IL-1RAP作為多種癌癥的靶點。他們研究了慢性和急性髓細胞白血病（CML和AML）以及幾種實體瘤中的IL-1RAP。目前，正在臨床測試抗IL-1RAP抗體在這些疾病中的療效。已有臨床實驗的中期安全性結果，證明其抗體Nadunolimab耐受性良好，未報告急性毒性。
此外，法國的一個團隊開發了能夠靶向IL-1RAP的CAR-T細胞。目前，正在臨床進行兩項臨床實驗（NCT02842320和NCT04169022），尚未發表任何結果。
