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01 引言：當抗體遇上寡核苷酸，基因治療的“高精度快遞”
在抗體偶聯藥物（ADC）成功撬動千億腫瘤市場后，新一代抗體-寡核苷酸偶聯藥物（AOCs）正在沖破傳統療法的天花板。這種通過單克隆抗體精準遞送基因治療載荷（如siRNA、反義RNA）的技術，被視為“靶向+基因編輯”的終極組合。然而，從實驗室到臨床的征途上，AOCs的技術難點與商業化挑戰遠超想象。
02 AOC是誰？重新定義靶向基因治療的底層邏輯
1.?從ADC到AOC：革命性遞送平臺的升級
AOCs由單克隆抗體與寡核苷酸（ONs）通過化學連接子或生物偶聯技術結合而成，核心技術邏輯是“抗體導航+基因調控”。與ADC遞送小分子毒素不同，AOCs的核心價值在于將基因藥物（如siRNA）精準輸送到靶細胞，通過調控致病基因表達實現治療。例如：Avidity Biosciences的AOC 1001是全球首款進入臨床的AOC，靶向轉鐵蛋白受體1（TfR1），遞送siRNA治療1型肌強直性營養不良（DM1），通過沉默異常RNA毒性實現病理逆轉。
2.?技術差異化：為什么AOCs是下一個十年的必爭之地？
與傳統基因治療載體（如病毒或脂質納米顆粒）相比，AOCs具有雙重優勢：
精準靶向：抗體介導的內吞作用可突破難以穿透的生理屏障（如血腦屏障、肌肉組織）；長效持久：單抗的長半衰期大幅延長基因藥物的作用時間，減少給藥頻率。 ?Dyne Therapeutics的FORCE?平臺為例，其設計的AOCs針對肌肉細胞表面受體，通過系統性給藥實現肌肉組織特異性積累，臨床前研究顯示單次給藥可維持基因沉默效果超過3個月。
03 AOC的四大“技術命門”：偶聯工藝的精密博弈
1.?連接子技術：穩定與釋放的終極平衡
連接子需同時滿足“循環中穩定”+“胞內高效釋放”兩個矛盾需求。目前主流的偶聯策略包括：
化學交聯法：如硫醇-馬來酰亞胺偶聯，可實現快速反應，但易發生隨機偶聯（如Avidity早期工藝）； ? ??
無連接子法：如基于微生物轉谷氨酰胺酶（mTG）的定點偶聯（案例：Thiomab技術），可在抗體特定位點（如Fab區）引入非天然氨基酸，實現DAR（藥物抗體比）精準控制。?
2.?DAR控制：不均一性是療效與毒性的“不定時炸彈”
案例顯示，DAR>4的AOCs易因電荷過載導致抗體聚集，顯著影響藥代動力學。目前通過位點特異性偶聯（如Cysteine-Engineered抗體）可將DAR控制在2~4之間，但同時帶來工藝復雜性指數級上升。
3. 寡核苷酸修飾：如何在“遞送屏障”中殺出血路？
未經修飾的siRNA易被血清核酸酶降解。已獲批siRNA藥物（如Alnylam的Onpattro）采用2′-O-甲基化+硫代磷酸骨架雙重修飾以提高穩定性，但引入過多修飾可能削弱基因沉默效率。AOCs的設計需在化學修飾與功能活性間找到最佳平衡點。
4. 脫靶效應：抗體與寡核苷酸的雙重風險
AOC的脫靶風險既來自抗體的非特異性結合（如TfR1在肝、腦均有表達），也源于寡核苷酸的序列依賴性副作用。例如，Allergan?開發的針對?VEGF?受體的?siRNA?藥物AGN-745（Sirna-027）在?II?期試驗中由于脫靶效應而停止使用。
04 CMC與工業化生產——從毫克級到千克級的“死亡谷
2.?分析技術滯后：難以量化的工藝“黑箱”
現有分析手段（如質譜、毛細管電泳）對DAR>2的AOCs分辨率不足。此外，在進行DMPK研究時，考慮到AOC藥物偶聯寡核苷酸本身的摩爾量以及寡核苷酸系統循環快速清除的特征，檢測游離寡核苷酸通常需要更高靈敏度的分析平臺，特別是對于偶聯穩定的AOC藥物。
05 臨床與商業化突破：誰在領跑黃金賽道？
2024年3月，AOC 1001的來自MARINA開放標簽擴展試驗（MARINA-OLE）的最新積極長期數據公布，其在治療1型強直性肌營養不良（DM1）的患者時，與自然疾病歷史數據相比，在多個臨床終點逆轉疾病進展。基于這些鼓舞人心的成果，AOC 1001的3期臨床試驗HARBOR已經正式啟動，預示著Avidity Biosciences在AOC藥物領域的研發工作即將進入一個新的階段。
DNL310是一款由人艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）與Denali的酶轉運載體（ETV）結合的ASO藥物，DNL310被設計為可以遞送IDS蛋白至包含腦部的全身細胞與組織的溶酶體中，以對GAG進行分解，從而達到治療MPS II的目的。2023年6月，公司公布了DNL310用于MPS II治療的I/II期臨床結果。數據顯示，與基線相較，MPS II患者血清中的神經絲蛋白輕鏈（NfL）水平顯著減少達64%。目前DNL310的臨床II/III期試驗正在全球進行中。
4.?T-CpG全身給藥，實現靶向免疫激活Tallac開發了一種新型Toll樣受體（TLR）激動劑抗體偶聯物平臺(TRAAC)。多功能免疫激活平臺通過全身給藥提供強效的TLR9激動劑（T-CpG），以實現靶向免疫激活，可以誘導機體產生天然性和適應性免疫反應，達到治療多種惡性腫瘤的目的。
TAC-001是一種全身給藥的TRAAC分子，由強效TLR9激動劑與CD22抗體結合而成，旨在選擇性地激活B細胞以驅動抗腫瘤免疫反應。2022年7月，Tallac宣布TAC-001針對晚期實體瘤患者的1/2期研究已經完成了首例給藥。2023年11月，Tallac首次公布了TAC-001在實體瘤患者中的1期臨床安全性和有效性數據。單藥TAC-001（0.1至3毫克/千克）耐受性良好，表現出與其提出的MOA一致的藥效學活性，并產生了初步的臨床活性，患者獲得了持久穩定的疾病（≥6個月）和RECIST1.1標準的部分應答。
06 結語：AOC的星辰大海與近在眼前的荊棘
AOCs的臨床價值毋庸置疑，但其工業化之路仍布滿技術深壑。從業者需在三重維度破局：工藝上開發更穩健的定點偶聯技術，分析上建立高分辨率質控體系，臨床策略上尋求未被滿足的適應癥（如神經系統疾病）。這場關于“精準遞送”的馬拉松，誰能在技術深水區率先上岸，誰將定義下一代基因治療的黃金標準。
